대장암의 발생 유전자 분류, 분석

 

 

유전자 분류 접근(genomic profiling)은 CRC를 돌연변이 정도에 따라 두 분류로 나눈다 : Hypermutated and no-hypermutated cancers. 이는 MSI(미소부수체 불안정성)과 chromosomal instability pathways의 기전으로 설명할 수 있다.

 

▶ Hypermutated cases (~15% of CRC)는 높은 돌연변이율을 보이고 DNA mis-match repair의 결함으로 MSI을 나타낸다. 이들 암의 거의 대부분은 promoter hypermethylation으로 인해 많은 유전자들이 침묵된 CpG island methylator phenotype(CIMP)을 보인다. 소수의 암에서 inherited (Lynch syndrome) 나 somatic mismatch repair gene mutation을 보일 수 있다. 2~3%에서 DNA-replicating enzyme POLE이나 드물게 POLD1의 DNA 교정 능력을 불활성화 시키는 돌연변이로 인해 특징적인 extremely한 ultramutated의 모습을 보이는 cancer도 있다. Hypermutated나 ultramutated cancer는 돌연변이 되는 gene에 따라 한 그룹으로 묶여지게 된다.

 

▶ non-hypermutated cases (~85% of CRC) 는 돌연변이 정도가 낮으며 microsatellite-stable(미소부수체 안정성, MSS)이나, DNA SCNAs(somatic copy number alteration)의 빈도가 높다. non-hypermutated MSS CRC에서 돌연변이 되는 대표적인 유전자로는 APC, TP53, KRAS 등이 있다. Signaling pathway의 변화는 대부분 WNT, MAPK, PI3K 성장 신호 경로의 활성화나 TGF-b 와 p53의 억제 신호의 불활성화로 인해 생기게 된다.

 

RNA expression에 따라 CRC를 구분할 수 있다 (transcriptomic profiling).

▶ 대부분의 hypermutated cancer는 CMS1, CMS2, CMS3, CMS4의 그룹으로 분류된다. CMS1 CRC는 MLH1 promoter의 침묵으로 인해 생긴 hypermutated MSI를 특징으로 하며, 빈번한 BRAF gene돌연변이와 적은 빈도의 SCNAs와 함께 CpG island methylator phenotype(CIMP)을 보인다.

 

Staging (TNM)

- no positive LN (NO), 1-3 nodes (N1), or ≥ 4 nodes (N2).

- 복막 전이 없이 한 개 organ 전이 (M1a), 한 개 이상 organ 전이 (M1b), 복막 전이 (M1c)

 

Prognosis and prediction

- 정립된 predictive biomarker

 

1.     RAS gene

l  CRC에서 중요한 mutation

l  KRAS와 NRAS가 치료적으로 중요함. EGFR에 대한 Ab의 저항성과 연관성이 있음.

l  CRC 환자의 50%에서 RAS 돌연변이가 관찰되고, 이들은 EGFR Ab 치료를 하지 못하는 것으로 되어있음.

 

2.     BRAF

l  CRC에서 가장 중요한 biomarker

l  BRAF의 돌연변이는 나쁜 예후를 갖고 오며, Lynch syndrome의 배제에 도움이 됨

l  또한, 치료적/예측적으로도 가치가 있는데 RAS와 BRAF 돌연변이는 상호 배타적이라서 BRAF 돌연변이 환자에게 항 EGFR 치료가 듣지 않는 것으로 보고됨.

 

3.     MSI

l  CRC의 발암기전에 Key 역할을 함.

l  BRAF-wild type이면 MSI는 예후가 좋고, BRAF mutation이면 예후가 나쁨

l  MSI cancer (CRC 포함해서 그 외 모두) 들은 immunotherapy가 잘 안 듣는 것으로 보고됨.

 

 

 

-      아직 연구 중/ 부분적으로 정립된 predictive biomarker

 

1.     PIK3CA

l  RAS-wildtype CRC에서 PIK3CA mutation이 생기면 임상적 결과가 좋지 않고 항 EGFR 치료적 반응에 부정적인 영향을 준다고 보고됨.

 

2.     c-MET

l  주로 GI tumor에서 자주 과 발현하는 것으로 알려짐.

l  CRC의 몇몇 그룹에서 c-MET gene의 돌연변이가 보고됐으며, 이는 c-MET inhibitor 치료의 가능성을 시사함.