actin binding protein에 대한 여러 가설들 소개

Thymosin β (TB4)는 actin binding protein 중 하나로, G actin-sequestering action을 하는 작은 펩타이드이다. 액틴과 결합하여 운동성을 나타낼 때 활성화되는 신호전달 단백질과도 상호작용한다.

 

또한 TB4와 이러한 단백질들과 상호작용 하는 과정에서 암전이와 연관이 있을 것이라는 가설이 제기되고 있다. TB4는 위암 조직에서도 증가되어있으며, 항암제 내성 발현, 세포사멸 등에 연관이 있다는 연구 결과도 존재한다. TB4가 basal level의 Erk 활성을 증가시켜, 항암제에 대한 내성을 나타내며, TB4 유전자를 액틴 프로모터를 갖는 targeting vector에 클로닝 하고, 수정란에 주사하여 대리모 이식을 통해 TB4 과발현 하는 마우스를 확보했고, TB4 과발현 시 암 전이가 증가한다는 연구결과가 있다.

 

따라서 다음과 같은 연구 결과들을 토대로, TB4를 타겟으로 하였을 때, “TB4 결핍이 항암제 내성 극복과 신생혈관 생성 저해에 도움이 될 것이다.”라는 가설을 세워 연구를 진행해본 후, 이를 이용해 새로운 항암제를 개발할 수 있겠다는 생각이 들었다.

 

Actin-binding protein 중 하나인 Gelsolin은 Podosome  형성에 중요한 역할을 하며, mitochondria를 안정화시켜 세포사멸을 억제하는 역할을 한다고 알려져 있는데 Cytochrome C의 방출을 억제하여 세포사멸로 이어지는 신호 증폭을 방해하는 역할을 한다.

 

 혈소판에도 중요한 역할을 하기 때문에, 운동성 세포에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 쥐를 대상으로 한 연구에서 Null gelsolin 유전자를 가진 생쥐에서 혈소판의 변형으로 인해 성체의 상처 치유에 느린 반응을 초래한다는 연구결과가 있다. 또한 Vascular pulmonary barrier의 투과성을 증가시켜 폐손상에 대한 반응에 중요한 역할을 한다는 연구가 있다.

 

 따라서 이러한 연구를 바탕으로 gelsolin의 골격근의 손상에 관여하는 연구에 대한 아이디어를 고안했다. ‘골격근 손상시, Gelsolin은 Hippo pathway의 비활성화에 관여하여 골격근세포의 Healing에 관여한다.’라는 가설을 바탕으로 연구를 해보면 좋을 것 같다.

 

Cyclin Y(CCNY)라는 actin binding protein은 기저 조건에서 신경돌기 복잡성과 척추 형태를 조절하는 것으로 알려져 있다.  apoptosis, 학습 또는 기억, 시냅스 가소성, 액틴 세포 골격, 초점 접착, 세포외 매트릭스-수용체 상호작용 및 케모카인 신호전달 경로를 포함하는 뉴런 내의 CCNY 신호는 세포의 증식과 분화에 밀접한 연관이 있다. 이러한 신호의 기전은 CCNY가 LTP(장기 기억 형성)를 유도하는 글리신 자극에 대한 반응으로 Dendritic cell의 process에서 액틴 분해를 억제를 하는 것으로 알려져 있다.

 

허나 Cyclin Y 신호의 spine 이외의 다른 세포에 대한 액틴 신호 전달에 대한 연구는 미비하다. 근육 세포에서의 액틴의 증가로 YAP 신호를 변화시켜 근육 세포의 분화와 증식을 촉진시키는 것에 대한 연구도 필요할 것으로 생각된다. 가설은 ‘ spine에서와 마찬가지로 CCMY는 actin 중합을 촉진시켜 근육 세포에서의 YAP 신호 mechanotransduction을 일으켜 근육 세포 분화를 촉진시킬 것이다. “이다.