스텐트 시술 후 평활근의 증식에 의한 혈관 재협착 치료

Targeting smooth muscle cell phenotypic switching in vascular
disease

VSMC는 내막 과형성증에 기여해 죽상동맥 경화증, 혈관 석회화, 재협착등의 병리학적 결과를 일으킬 수 있다. VSMC는 높은 수준의 세포 가소성을 유지하여 세포가 환경 신호 및 세포 외 신호에 반응하면 표현형을 극적으로 바꿀 수 있다.

VSMC 표현형 스위칭을 통해, 세포는 증식, 이동 및 변경된 세포외 기질(ECM) 합성을 포함한 새로운 표현형 특이적 유전자, 형태학 및 기능을 획득할 수 있다. VSMC는 동맥 풍선 혈관성형술 또는 스텐트에서 발생하는 기계적 혈관 손상에 반응하여 역분화를 겪는다. 손상이 유도된 경우에, 국소 염증 자극은 VSMC 표현형 전환을 “합성” 표현형으로 촉진하며, 손상의 맥락에서 탈분화된 VSMC는 세포 주기에 재진입하고 내측 층으로부터 혈관 내막으로 이동한다. 이러한 내선 VSMC는 MMP와 같은 리모델링에 기여하는 풍부한 ECM 성분과 단백질을 합성하고 분비한다.

따라서 이러한 증식을 막고자 현재 항증식성 약물을 용출시키는 스텐트를 바이오폴리머로 코팅하는 것으로 VSMC 및 내막 과형성증을 표적으로 삼는 치료법이 나타나고 있다. 대표적으로 라파마이신 용출 스텐트와 파클리탁셀 용출 스텐트를 예시로 꼽을 수 있는데, 현재로서 당뇨병 환자 및 말초 혈관 병변에서의 효능을 입증하는 데는 여전히 과제가 남아있다. 따라서 VSMC 표현형의 치료 조절을 위한 잠재적인 새로운 방법이 연구되고 있다. 이는 바로 내막 증식증에서 VSMC의 후성 유전적 경로를 목표로 하는 제제이다. 유전자 발현을 억제하는 DNA 메틸화를 조절하는 방법이 있는데 DNA transmethyltransferase 를 억제하고, TET2를 과발현하여 혈관 평활근세포의 역분화를 막는 방법이 있다. 또한, Histone deacetylase 를 억제하는 HDCA inhibition 으로 평활근 세포의 역분화를 억제하는 메커니즘이 있다. Enhancer 영역에서 전사를 촉진하는 BRD2, BRD3, BRD4 를 포함하는 Bromodomain을 억제하여 내막증식을 억제하는 방법도 연구되고 있다. VSMC의 표현형 조절의 치료적 표적화는 심혈관 질환의 막대한 부담을 극복하는데 중요하다. 허나 많은 어려움이 있어 아직 한계점이 있다. 이에 대해 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC) 기술은 단백질을 표적화하는 새로운 방법으로 제시되고 있고 특히, 후성유전학적 단백질은 RPOTAC에 의해 성공적으로 표적화되었다. 따라서, PROTAC이 심혈관 질환에서 VSMC 후성유전학적 및 전사조절제를 표적으로 삼는데 사용될 수 있는지 여부를 결정하고 연구하는 것이 중요한 과제가 될 것으로 생각한다. PROTAC, CRISPR-Cas9 매개 게놈 편집 및 miRNA 타겟팅과 같은 새로운 기술은 현재의 치료 한계를 극복하고 VSMC에서 유망한 표적을 테스트하는 데 도움이 될 수 있을 것이라 생각한다. 여러 측면에서 지속적인 연구와 노력은 이러한 표적을 실행 가능한 심혈과 치료법을 개발하는데 도움이 될 것이다.